Über zehn Jahre sind vergangen, seitdem der Vietnamveteran John Rambo (S. Stallone) seinem selbstgewählten Exil in Südostasien den Rücken kehrte und nach Hause ging, um zu versuchen den Krieg und das Töten hinter sich zu lassen. Tatsächlich gelang ihm der Schritt in die Gesellschaft und er führt ein zwar zurückgezogenes, aber nicht gänzlich menschenleeres Leben in Arizona. Dort begibt sich eines Tages die junge Gabrielle (Y. Monreal), eine Bekannte Johns, über die Grenze nach Mexiko, um dort ihren Vater aufzuspüren. Statt ihren Erzeuger zu finden, gerät sie jedoch in die Hände des Kartells des Verbrecherkönigs Hugo Martinez (S. Peris-Mencheta), dessen größte Einnahmequellen Drogen und Menschenhandel sind. Begleitet von der Journalistin Carmen Delgado (P. Vega), deren Schwester ebenfalls in die Fänge der Kidnapper geriet, macht sich Rambo auf den Weg nach Mexiko, um Gabrielle zu retten und mit dem Kartell endgültig aufzuräumen ...