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Der US-Marshall Teddy Daniels (L. DiCaprio) reist 1954 mit seinem Partner Chuck Aule (M. Ruffalo) auf die Insel Shutter Island, auf der sich eine psychiatrische Anstalt für Schwerverbrecher befindet. Dort ist eine Frau spurlos aus der Zelle verschwunden, und sowohl das Personal als auch der Leiter Dr. Cawley (B. Kingsley) tappen im Dunkeln. Jedoch gestaltet sich die Ermittlungsarbeit als äußerst schwierig, da die Anstalt scheinbar etwas zu verbergen hat. Je näher Daniels der Lösung des Falls kommt, desto stärker regt sich in ihm der Verdacht, dass die Verantwortlichen ihn von Shutter Island nicht wieder gehen lassen wollen …