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Am 22. November 1963 steht Amerika für einen kurzen Moment unter Schock, als Präsident John F. Kennedy von einem Attentäter ermordet wird. Mit Lee Harvey Oswald (G. Oldman), der kurze Zeit später selbst von Jack Ruby (B. Doyle-Murray) erschossen wird, ist schnell der Todesschütze gefasst. Doch Jim Garrison (K. Costner), Oberstaatsanwalt von New Orleans, glaubt nicht an die offizielle Version und beginnt mit seinem Büro Nachforschungen über den Tathergang, den Täter und alle möglicherweise in den Fall verwickelten Personen und Organisationen anzustellen und stößt dabei auf eine weitreichende Verschwörung.
Drei Jahre später ist es ihm und seinen Mitarbeitern gelungen eine mögliche Verbindung zwischen dem ehemaligen US-Army Major Clay Shaw (T. L. Jones), einer rechtsextremistischen Gruppierung und der CIA und ein Komplott zur Ermordung Kennedys aufzudecken und Garrison erhebt Anklage. Doch werden seine Beweise ausreichen, um die Verschwörer dingfest zu machen?