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Der Söldner mit der großen Klappe ist zurück! Nachdem Wade Wilson (R. Reynolds) seine Freundin Vanessa (M. Baccarin) zurück an seiner Seite hat, läuft es für ihn privat wieder rund. In seinem alter ego Deadpool hingegen, hatte er bisher noch keine unüberwindbaren Hürden zu meistern. Doch das soll nun vorbei sein. Als ein Mann namens Cable (J. Brolin) auf ihn trifft und ihn auseinandernimmt, wird Deadpool klar, dass er ganz andere Geschütze auffahren muss, wenn er eine Chance haben will. Cable will aus mysteriösen Gründen unbedingt einen scheinbar unschuldigen Jungen (J. Dennison) töten.
Um herauszufinden wieso und um gegen Cable und andere Gefahren zu bestehen, schart Deadpool deshalb eine ziemlich bunte Truppe um sich: Die X-Force (B. Skarsgard, S. Kutsuna, T. Crews, S. Kapicic) rund um Domino (Z. Beetz) und Negasonic Teenage Warhead (B. Hildebrand). Ein Garant für Erfolg ist das dennoch nicht, denn Cable hat noch einige Asse im Ärmel ...