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Über 25 Jahre sind vergangen seit Sidney Prescott (N. Campbell) sich zum ersten Mal einer Mordserie gegenübersah und seitdem immer wieder von maskierten Killern verfolgt wurde. Aber mit dem Angriff auf die junge Tara (J. Ortega), die diesen Anschlag nur knapp überlebt, scheint Sidney erstmals nicht im Fokus zu stehen. Weil aber derlei Dinge nur selten zufällig geschehen, informiert Sidney umgehend Taras Schwester Sam (M. Barrera), um mit ihr zusammen mögliche Motive für den Mordversuch zu untersuchen. Sam, die Woodsboro viele Jahre zuvor verließ und sich seitdem von Tara entfremdet hat, sieht sich jedoch direkt den Vorwürfen ihrer Schwester und deren Ex-Freundin Amber (M. Madison) ausgesetzt. Allerdings hütet Sam selbst ein dunkles Geheimnis, dass sie damals zu Flucht aus der Stadt trieb und sich jetzt auf blutige Weise wieder zurück in ihr Leben drängt. Unterstützt von ihrem Freund Richie (J. Quaid), dem pensionierten Dewey (D. Arquette), seiner Ex Gale (C. Cox), Sheriff Hicks (M. Shelton) und deren Sohn Wes (D. Minette), der selbst in Tara verschossen ist, beginnt Sam die Geheimnisse der Vergangenheit aufzudecken, um die Identität des Mörders zu lüften, der ihren Freundeskreis indes immer weiter dezimiert ...