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Im San Francisco des Jahres 1968 beginnt eine der grausamsten Mordserien der Vereinigten Staaten, der insgesamt 37 Menschen innerhalb von 6 Jahren zum Opfer fallen. Zodiac nennt sich der unbekannte Serienkiller, der es versteht, die Polizei und damit vier auf den Fall angesetzte Detectives regelrecht an der Nase herumzuführen, indem er Botschaften verschlüsselt und chiffriert. Ein Teenager überlebt die Attacke des Killers und beschreibt den Täter als einen weiss Maskierten. Die Jagd auf Zodiac wird für die Detectives zur Besessenheit und dominiert schliesslich ihr Leben...