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Forscher haben ein Virus entwickelt, welches gegen Krebs eingesetzt werden soll. Dieses Virus mutiert allerdings und führt zur fast vollständigen Vernichtung der Menschheit. Dr. Robert Neville (W. Smith) ist allerdings Immun und lebt als Einziger im total verwüsteten New York. Sein Problem: überall wo es finster ist, bzw des Nächtens, tauchen die „Untoten“ auf infizierte die zu einer Art Zombies mutiert sind. Vor ihnen und ihrer Gier nach Frischfleisch muß sich Neville in Acht nehmen. Als einer der Mitentwickler des ursprünglichen Viruses, arbeitet er nach wie vor unermüdlich an einem Gegenmittel, bleibt aber bisweilen ohne Erfolg. Bei seinen Ausflügen in die Stadt findet er plötzlich andere Überlebende der Pandemie. Doch die Freude über die weiteren Mitbewohner bleibt nicht lange ungetrübt…