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Sherlock Holmes (R. Downey Jr.) und Dr. Watson (J. Law) müssen sich mit einem neuen Feind auseinandersetzen: Professor Moriarty (J. Harris). Der österreichische Kronprinz wird tot aufgefunden und Inspektor Lestrade (E. Marsan) glaubt an Selbstmord. Doch Sherlock hält nichts von dieser Theorie und entdeckt Indizien für einen Mord am Prinzen. Um der Sache auf den Grund zu gehen, untersucht Holmes den Mord und gelangt zu einem Gentlemen-Club, in dem er mit seinem Bruder Mycroft (S. Fry) am Vorabend von Watsons Hochzeit anstößt. Und auch die Wahrsagerin Sim (N. Rapace) ist vor Ort, die etwas über den Mordfall weiss...