1942 ist Hitlers Drittes Reich auf dem Höhepunkt seiner Macht. Die “Endlösung” der Judenfrage wurde eingeleitet, ins Leben gerufen vom SS- und Gestapo-Chef Reinhardt Heydrich (Jason Clarke). Der rücksichtslose Mann hat es mithilfe seiner aristokratischen Frau Lina (Rosamund Pike) bis ganz an die Spitze der nationalsozialistischen Führungsriege geschafft.

Um ihn auszuschalten, plant der Widerstand der Tschechoslowakei eine ehrgeizige Operation: Zwei junge Rekruten, Joseph Gacik und Jan Kubis (Jack O’Connell und Jack Reynor), werden von Winston Churchill und dem tschechoslowakischen Oberhaupt Edvard Beneš nach Prag geschickt, um Reinhardt Heydrich mit einem Anschlag zu töten. Bei der Planung unterstützt werden sie dabei von einer jungen Widerstandskämpferin (Mia Wasikowska). Die Operation erhält den Namen Anthropoid.