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Mike Wazowski und sein Kumpel Sulley sind Spezialisten auf dem Gebiet des Kinder-Erschreckens und sind die unangefochtene Nr. 1 in den Ranglisten der Monster AG, die mit dem Kindergeschrei Energie für die liebliche Welt der Monster erzeugt. Dabei gilt, je angstvoller der Schrei, desto mehr Energie. Dementsprechend heißt es jeden Tag: Zufallstür auf, rein ins Kinderzimmer und Kinder erschrecken! Doch ihre Kollegen blicken neidisch auf den Erfolg der Beiden, allen voran der fiese Randall. Außerdem gibt es eine Kehrseite der Medaille, denn die Monster haben ihrerseits schreckliche Angst vor den Kindern, die für sie Kontamination bedeuten, zumindest wird ihnen das eingeredet. Als eines Tages ein Job schief läuft und das kleine Mädchen Booh versehentlich mit Sulley nach Monstropolis gerät, geht es deswegen hoch her in der Monsterwelt?