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In dem Bestreben die perfekte Killermaschine zu erschaffen, entwickelt der kweltikwanische Wissenschaftler Dr. Jumba Jookiba viele seltsame genetisch veränderte Wesen und scheint mit seinem neuesten Experiment 626 sein Ziel endlich erreicht zu haben. Da werden er und seine Versuchstiere inhaftiert und angeklagt. Doch bei der Überstellung ins Gefängnis stürzt 626 über der Erde ab und landet auf Hawaii, wo es der kleinen Lilo Pelekai (M. Kealoha) über den Weg läuft, die ihn in der Annahme, er sei ein Hund aufnimmt und ihn Stitch tauft.
Unterdessen setzt ihre Schwester Nani (S. Agudong) alles daran, das Sorgerecht für Lilo nicht zu verlieren und ist mit dem Chaos das der neue Mitbewohner anstellt und dem Druck den die Sozialarbeiter Mrs. Kekoa (T. Carrere) und Mr. Bubbles (C. B. Vance) verbreiten, beinah völlig überfordert. Als schließlich auch noch Dr. Jookiba in Begleitung des Agenten Pleakley auf der Erde landet, um 626 wieder einzufangen, droht sie Situation komplett zu eskalieren. Denn Stitch ist mittlerweile kaum mehr das Monster als das er erschaffen wurde und nicht bereit seine neue Familie kampflos aufzugeben ...