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Die junge America Chavez (X. Gomez) hat die Fähigkeit Portale zwischen den Multiversen zu öffnen und wird durch diese Gabe zur Zielscheibe des Dämon Gargantos. In letzter Sekunde kann eine Multiversumsinkarnation von Dr. Strange, Defender Strange (B. Cumberbatch), sie in Sicherheit bringen, doch nur um kurz darauf selbst von Gargantos getötet zu werden. America flieht in das Universum des Zauberers Dr. Strange (B. Cumberbatch), der zusammen mit Wong (B. Wong) zum neuen Beschützer des Mädchens wird. Noch mehr Hilfe erhofft sich das Trio von der mächtigen Hexe Wanda Maximoff (E. Olsen), die in ihrer Hütte in Sokovia mittels des Buches Darkhold neue Kräfte erworben hat. Allerdings haben die dunklen Kräfte des Buches Wandas Geist korrumpiert, deren einziges Ziel es nun ist, ihre verlorene Familie wiederzufinden und sich dazu der Kräfte Americas mittels des Dämons bemächtigen will. Strange und America glückt sehr knapp die Flucht in ein anderes Universum. Dort gelingt es ihnen zwar neue Verbündete, wie Christine Palmer (R. McAdams) und Mordo (C. Ejiofor) zu gewinnen, doch Wanda gelingt es, sie auch dort aufzuspüren und durch Manipulation Freunde in Feinde zu verwandeln. In dem Bestreben am Leben zu bleiben und Scarlett Witch daran zu hindern die Realität selbst zu zerstören, bleibt nur die Flucht durch die Universen. Doch welche Gefahren werden dort auf sie lauern?