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Das Studium der Historie von Artefakten und die Schatzsuche haben eine lange Tradition in der Familie Drake. Dem steht der junge Nathan "Nate" Drake (T. Holland) in nichts nach, insbesondere sein älterer Bruder Sam brachte ihm alle Tricks und Kniffe bei um sich zu bilden, aber auch um sich durchzuschlagen wenn es nötig ist. Als der ebenso mysteriöse wie charismatische Victor "Sully" Sullivan (M. Wahlberg) auf den talentierten Nathan aufmerksam wird und beide Wind von einem unentdeckten Milliardenschatz bekommen, sind sie sofort Feuer und Flamme und gehen Hinweisen nach. Für Nathan gibt es aber noch einen weiteren Grund den Schatz zu finden, denn sein Bruder Sam verschwand vor einiger Zeit während er die selben Spuren verfolgte. Leider sind Nate und Sully nicht die Einzigen, die sich für den Schatz interessieren, denn ein vermögender Spanier (A. Banderas) und seine Privatarmee heften sich an ihre Fersen, um sie im Rennen um den Schatz zu schlagen ...