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Ethan Hunt (T. Cruise) und sein Team von IMF haben bisher noch jede brenzlige Mission gemeistert. Doch dieses Mal ist IMF selbst die Mission. Das internationale Spionagekartell 'Syndikat' hat sich nämlich zur Aufgabe gemacht, die Agenten von IMF ausfindig zu machen und zu eliminieren. Für Ethan und seine Kollegen Benji (S. Pegg), Luther Stickell (V. Rhames) sowie William Brandt (J. Renner) heißt das, vor allem und jedem auf der Hut zu sein, denn potentielle Doppelagenten und Attentäter sind ihnen auf den Fersen. Niemandem kann man noch trauen, vor allem, wenn ihr mysteriöser Gegenspieler (S. Harris) noch den einen oder anderen Trumpf in der Hinterhand hat ...