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Eine spurlos verschwundene Frau treibt den FBI-Marshall Teddy Daniels (L. DiCaprio) mit seinem Kollegen Chuck (M. Ruffalo) auf die mysteriöse Insel Shutter Island. Auf dieser ist eine ebenso zwielichtige Anstalt für geisteskranke Schwerverbrecher untergebracht. Doch das von Dr. Cawley (B. Kingsley) geleitete Institut samt seiner Mitarbeiter, macht es den beiden Marshalls nicht gerade einfach in dem Fall voranzukommen. Aber Daniels gibt nicht auf, da er in einem Wahn ist und den Mörder seiner Frau hinter der Entführung zu wissen glaubt. Immer weiter verstrickt er sich in dem Fall, bis er selbst nicht mehr über seine Identität sicher ist …