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Drei Jahre ist es her, als es dem FBI-Agenten Will Graham (E. Norton) gelungen ist den Serienmörder und Kannibalen Dr. Hannibal Lecter (A. Hopkins) zu überführen. Aufgrund der traumatischen Erlebnisse während der Jagd nach Lecter hat Graham kurz darauf den Dienst quittiert. Nun steht jedoch plötzlich sein ehemaliger Kollege Jack Crawford (H. Keitel) vor Grahams Tür und bittet diesen darum seinen Dienst wieder aufzunehmen. Ein grausamer Mörder, in der Presse „Tooth Fairy“ genannt, hat mehrere fünfköpfige Familien auf brutale Weise getötet und nun soll Graham helfen den Täter zu stellen. Um die Handlungsstruktur des Mörders entschlüsseln zu können, wendet sich Graham an Lecter und bittet diesen um Hilfe, doch Lecter steht auch bereits in Kontakt mit „Tooth Fairy“…