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<b>Teil 1:</b>
Sherlock Holmes bekommt unerwarteten Besuch: Irene Adler (R. McAdams), die einzige Frau, für die er jemals Gefühle empfunden hat und die ihm in der Vergangenheit bereits zweimal entkommen ist, bittet den Meisterdetektiv um Hilfe. Es ist etwas Großes im Gange im viktorianischen London: Lord Blackwood (M. Strong) hat sich als ein gesuchter Serienmörder herausgestellt und ist deswegen zum Tod durch den Strang verurteilt worden. Doch wie es scheint, hat Blackwood den Tod überlistet und treibt weiterhin sein Unwesen, wobei er auch vor hohen Regierungskreisen nicht halt macht. Holmes und Watson (J. Law) nehmen die Fährte auf in ihrem möglicherweise letzten gemeinsamen Fall ...

<b>Teil 2:</b>
Sherlock Holmes (R. Downey Jr.) und Dr. Watson (J. Law) müssen sich mit einem neuen Feind auseinandersetzen: Professor Moriarty (J. Harris). Der österreichische Kronprinz wird tot aufgefunden und Inspektor Lestrade (E. Marsan) glaubt an Selbstmord. Doch Sherlock hält nichts von dieser Theorie und entdeckt Indizien für einen Mord am Prinzen. Um der Sache auf den Grund zu gehen, untersucht Holmes den Mord und gelangt zu einem Gentlemen-Club, in dem er mit seinem Bruder Mycroft (S. Fry) am Vorabend von Watsons Hochzeit anstößt. Und auch die Wahrsagerin Sim (N. Rapace) ist vor Ort, die etwas über den Mordfall weiss ...