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Machete (D. Trejo) wird vom US Präsidenten (C. 'Estévez' Sheen) persönlich für eine Sondermission verpflichtet. Er soll den verrückt gewordenen Waffenhändler Luther Voz (M. Gibson) aufhalten, denn dieser plant, eine neuartige Rakete zu zünden um somit einen für ihn sehr profitablen Weltkrieg auszulösen. Voz hat zusätzliche Unterstützung von einem Revolutionsführer und dessen Privatarmee, welche mit Attentätern gespickt ist. Doch auch Machete steht nicht allein, denn auf seiner Seite kämpfen unter anderem Shé (M. Rodriguez) und Sartana Rivera (J. Alba) ...