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1967 zwingt der tragische Unfalltod seiner Eltern den kleinen Luke (J. Bruno) zu seiner Großmutter (O. Spencer) in den kleinen Ort Demopolis in Alabama zu ziehen. Der Junge liebt seine Oma innig und noch mehr ihre schaurig schönen Märchen. Allerdings glaubt Ma Potts eines Tages ein vermehrtes Aufkommen von Hexen in Demopolis wahrzunehmen und schickt den Jungen für ein paar Tage sicherheitshalber in ein schickes Hotel am Meer. Dort findet parallel eine Versammlung eines dubiosen Frauenvereins unter der Leitung der schnippischen Ms. Eva Ernst (A. Hathaway) statt, deren erstes Meeting Luke zufällig beobachtet. Zu seinem großen Schrecken, stellt sich die Versammlung als der Welt größtes Zusammenkommen von Hexen heraus und Ms. Ernst als die Großmeisterhexe. Gemeinsam arbeiten sie an einem teuflischen Plan, alle Kinder der Erde in Mäuse zu verwandeln. Doch noch bevor Luke imstande ist jemanden zu warnen, wird er von der Schar entdeckt und gemeinsam mit seinem Freund Bruno (C.-L. Eastwick) in Mäuse verwandelt. In so kleiner Form gelingt es ihnen zwar den Klauen der teuflischen Frauen zu entkommen, doch wie sollen sie in so kleinen Körpern die Menschheit vor dem Plan der Hexen retten?