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Das von einem Virus entvölkerte New York ist das Zuhause von Wissenschaftler Robert Neville (W.Smith). Sein einziger Freund im menschenleeren Big Apple ist sein Hund der ihn auf seinen Streifzügen durch die von Mutanten bewohnte Stadt begleitet. Die Mutanten sind das Nebenprodukt eines schrecklich schiefgegangenen medizinisch genetischen Heilsversprechen ; Neville versucht verzweifelt ein Serum zu finden, um die durch die Mutation ausgelösten Veränderungen rückgängig zu machen. Dazu fängt er sich diese als Versuchsobjekt, die er im Keller seines Hauses medizinisch - medikamentösenVersuchen unterzieht. Dies geschieht seitens Neville routinehaft, fast schon automatisiert, bis er erkennen muß, das die Mutanten nicht nur Monster sind, sondern kognitive Fähigkeiten entwickelt haben, die sie dazu nutzen den Wissenschaftler zu jagen...